Jak większość osób wie wyprodukowanie i wprowadzenie na rynek nowego produktu leczniczego jest niezwykle czasochłonnym i kosztownym procesem. Dla naszego bezpieczeństwa nowy produkt leczniczy może zostać wprowadzony na rynek jedynie po przeprowadzeniu wynikających z przepisów badań i przedstawieniu odpowiednim organom jego pełnej dokumentacji. Warto wiedzieć, że dzięki właściwym przepisom prawnym produkty lecznicze podlegają ścisłej kontroli w ich pełnym cyklu istnienia: zaczynając od prób i testów nim wejdą na rynek, po zezwolenie na dopuszczenie do obrotu, a na nadzorze i wycofaniu z używania kończąc.
Czym jest produkt leczniczy?
Zgodnie z definicją z ustawy “Prawo farmaceutyczne” produkt leczniczy (potocznie nazywany lekiem) to substancja, lub połączenie substancji (pochodzenia naturalnego lub syntetycznego), przeznaczona do leczenia lub zapobiegania chorobom, często podawana w ściśle określonej dawce. Warto wiedzieć, że za lek uważane są także niektóre substancje stosowane w celach diagnostycznych oraz środki modyfikujące niezmienione chorobowo funkcje organizmu (np. leki hormonalne wpływające na płodność). Zgodnie z tą definicją leki mają działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne. W Polsce wyróżniamy dwa rodzaje leków:
- innowacyjne
- generyczne.
W krajach należących do Unii Europejskiej od roku 1965 wydawanie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, klasyfikacje, a nawet etykietowanie leków jest regulowane prawnie. W naszym kraju decyzję o dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu wydaje Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, natomiast organem dopuszczającym lek na rynek jest Minister Zdrowia. Warto też wiedzieć, że za kontrolę nad wytwarzaniem i obrotem produktami leczniczymi odpowiedzialna jest Państwowa Inspekcja Farmaceutyczna, na której czele stoi Główny Inspektor Farmaceutyczny.
Rozpuszczalniki resztkowe w lekach
Niejednokrotnie na różnych etapach procesu produkcji leku wymagane jest zastosowanie rozpuszczalników organicznych. Przykładem takiego procesu może być między innymi granulacja z zastosowaniem etanolu, natryskowe powlekanie leku lub natryskowe suszenie z wykorzystaniem niewodnego rozpuszczalnika. Co więcej, odpowiedni wybór rozpuszczalnika do syntezy substancji leczniczej może zwiększyć wydajność lub określić właściwości takie jak: forma krystaliczna, czystość i rozpuszczalność. Dlatego też rozpuszczalnik w niektórych przypadkach może być krytycznym elementem stosowanym w procesie produkcji leku.
Bazując na definicji za rozpuszczalniki resztkowe w produktach leczniczych uważa się “pozostałości organicznych lotnych związków chemicznych stosowanych w procesie syntezy substancji czynnych, substancji pomocniczych lub w procesie wytwarzania produktu leczniczego.” Ponieważ rozpuszczalniki resztkowe w danym produkcie leczniczym nie mają działania terapeutycznego, to w trakcie produkcji należy je usunąć do takiego poziomu, aby spełnione zostały wymagania GMP (czyli Dobrej Praktyki Wytwarzania), specyfikacje produktu lub inne wymagania jakościowe.
W Farmakopei oraz w wytycznych ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, czyli Międzynarodowa Rada Harmonizacji Wymagań Technicznych Dla Rejestracji Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi) można znaleźć:
- opis poszczególnych rozpuszczalników
- ich podział na klasy
- oraz ich dopuszczalne limity w produktach leczniczych.
W zależności od potencjalnej toksyczności rozpuszczalniki zaklasyfikowane są do jednej z trzech klas:
I klasa – rozpuszczalniki, których należy unikać. Zaliczamy do nich znane czynniki rakotwórcze dla ludzi, silnie podejrzewane czynniki rakotwórcze dla ludzi i substancje stanowiące zagrożenie dla środowiska np.: benzen, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan.
II klasa – rozpuszczalniki, których stosowanie należy ograniczać. Zaliczamy do nich niegenotoksyczne zwierzęce czynniki rakotwórcze lub możliwe czynniki sprawcze innej nieodwracalnej toksyczności jak neurotoksyczność czy teratogenność oraz rozpuszczalniki podejrzane o inną znaczącą, ale odwracalną toksyczność np.: acetonitryl, chloroform, formamid.
III klasa – rozpuszczalniki o niskim potencjale działania toksycznego. Zaliczamy do nich rozpuszczalniki o niskim potencjale toksycznym dla człowieka np.: kwas octowy, aceton, kwas mrówkowy.
Warto podkreślić fakt, że wraz z rozwojem naszej wiedzy na temat bezpieczeństwa użycia poszczególnych substancji i ulepszeniu testów toksykologicznych lista dopuszczonych rozpuszczalników wciąż ulega zmianie tak samo jak ich klasyfikacja.
Badanie rozpuszczalników resztkowych w lekach (produktach leczniczych)
W idealnym świecie wszystkie pozostałości rozpuszczalników resztkowych powinny zostać usunięte z produktu leczniczego. Ponieważ jednak nie jest to możliwe należy przede wszystkim unikać rozpuszczalników, o których wiadomo, że są toksyczne (czyli należą do klasy I). Niektóre rozpuszczalniki resztkowe (głównie te z klasy II) ze względu na dobro pacjentów powinny być ograniczone do minimum. Dlatego też produkty lecznicze nie mogą zawierać wyższych poziomów rozpuszczalników resztkowych niż jest to poparte danymi dotyczącymi bezpieczeństwa. W tym celu w przemyśle farmaceutycznym dokonuje się oznaczenia pozostałości rozpuszczalników. Potrzeba ich testowania i kontrolowania w produktach farmaceutycznych została zauważona pod koniec lat 70-tych. Pierwszą metodą analityczną dla rozpuszczalników resztkowych, która została opublikowana w farmakopeach, była utrata wagi. W badaniu rozpuszczalników resztkowych w lekach obecnie wykorzystywane są techniki separacyjne np. chromatografii gazowej (GC) oraz metody farmakopealne. Znane są także przypadki wykorzystania w tym celu spektroskopii w podczerwieni (IR), spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera (FTIR) oraz analizy termograwimetrycznej (TGA).
Wykorzystanie chromatografii gazowej w badaniu rozpuszczalników resztkowych
Jak pokazuje doświadczenie analityczne chromatografia gazowa jest jedną z najlepszych metod badania rozpuszczalników resztkowych ponieważ rozpuszczalniki organiczne mają stosunkowo niską temperaturę wrzenia i na ogół są stabilne termicznie. Jednakże głównym problemem w tego typu analizie jest to, jak przekształcić próbkę w postać, która będzie odpowiednia do wprowadzenia do chromatografu gazowego.
Zgodnie z USP XXXI w chromatografii gazowej dopuszczone są 3 metody przeprowadzania analizy rozpuszczalników resztkowych (A, B i C). Dwie pierwsze stosowane są gdy nie wiemy, które rozpuszczalniki znajdują się w badanej substancji. Wszystkie trzy metody wykorzystują chromatografię gazową z kolumnami kapilarnymi lub szerokootworowymi, statycznym wtryskiwaczem fazy nadpowierzchniowej i detektorem płomieniowo – jonizacyjnym (FID). Jednakże metody te różnią się między sobą typem użytej kolumny (wymiarami i/lub powłokami) oraz w warunkami chromatograficznymi. Co więcej, w zależności od tego czy badany wyrób jest rozpuszczalny w wodzie czy nie, należy w inny sposób przygotować próbkę. Natomiast zgodnie z wytycznymi w Farmakopei wyróżnia się 2 metody przeprowadzania analizy rozpuszczalników resztkowych (A i B). Metody te odpowiadają metodom A i B opisanym w USP XXXI. Niestety metody ilościowego oznaczania pozostałości rozpuszczalników zaczerpnięte z farmakopei wymagają walidacji.
W Laboratorium Chromatografii i Spektrometrii Mas Jagiellońskiego Centrum Innowacji realizujemy badania zgodnie z metodą farmakopealną oraz walidujemy metody pod oznaczanie rozpuszczalników resztkowych. Oferujemy badanie rozpuszczalników resztkowych na chromatografie gazowym wyposażonym w:
- zestawy chromatograficzne (Shimadzu) z autosamplerem do nastrzyku próbek ciekłych wraz z przystawką HeadSpace
- detektory: detektor MS oraz detektor płomieniowo – jonizacyjny (FID)
Kontakt w sprawie oferty:
K: +48 517 917 834
E: sales@jci.pl